➥由於新冠肺炎病毒是透過血管收縮素轉化酶2 [(Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2)]進入細胞,因此,使用腎素-血管收縮素-醛固酮系統抑制劑[inhibitors of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)]患者有可能提高感染新冠肺炎後住院的風險。
Abajo博士和其研究團隊針對西班牙馬德里市的1139位新冠肺炎病患和年齡、性別、地區匹配的11390位對照組進行觀察性研究;研究結果指出與使用其他降血壓藥物者相比,不論是使用血管張力素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors),或是血管張力素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers),在住院率或疾病嚴重程度上均無統計上顯著差異。
但於感染新冠肺炎的糖尿病患中,使用腎素-血管收縮素-醛固酮系統抑制劑者與使用其他降血壓藥物者相比,有降低因感染新冠肺炎而住院的風險,並具統計上顯著差異;因此,研究結果不建議患者停止使用腎素-血管收縮素-醛固酮系統抑制劑來預防因感染新冠肺炎後可能變成重症病患的風險。(「財團法人國家衛生研究院」蔡慧如博士 摘要整理 ➥http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j1116/ )
📋 Use of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study (2020/05/14)+中文摘要轉譯
■ Author:
Prof Francisco J de Abajo, Sara Rodríguez-Martín, Victoria Lerma, et al.
■ Link:
(The Lancet) https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31030-8/fulltext#%20
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➥細胞免疫是決定COVID-19病程和預後的關鍵,但使用免疫抑制劑的患者(包括接受移植和腎絲球疾病)的細胞免疫功能是降低的。
SARS-CoV-2病毒感染的患者中有許多人出現淋巴細胞減少症,而且淋巴細胞數目與疾病嚴重程度呈負相關。另外,COVID-19的重症患者往往會出現的細胞激素升高,尤其是IL-6,因此過度發炎反應可能與疾病的致病率和死亡率有關,同時也顯示宿主保護性和失調的免疫反應之間微妙平衡的重要性。
用於治療腎絲球疾病和接受腎移植患者的免疫抑製劑可能會造成淋巴細胞減少和/或損害淋巴細胞的功能。在缺乏針對SARS-CoV-2感染的專一性療法的情況下,大多數腎臟病醫學會都建議減少免疫抑制到安全的範圍。但是,這種方法對於新診斷的免疫反應引起的腎臟疾病、疾病復發或移植排斥的患者則不可行。
■ 腎絲球疾病
治療的建議乃在「對抗病毒感染需要的免疫力」與「抑制免疫系統以治療腎絲球疾病」二者之間取得平衡。大原則是,避免過度抑制T細胞,同時先考慮使用可以減少腎臟損傷以及抑制與COVID-19重症有關的細胞素風暴的藥物。
腎絲球腎炎患者可能分為三種臨床情況:第一,新診斷或複發性疾病;第二,免疫抑制治療的維持階段;第三,長期緩解,並且逐漸減少使用免疫抑製劑。
對於剛診斷或複發的腎絲球腎炎並感染SARS-CoV-2的患者,決定開始免疫抑制劑的治療應根據腎臟組織切片檢查的結果、腎功能、蛋白尿程度、疾病的預期病程和合併症。盡可能使用口服藥物治療,以減少病患與醫護人員面對面的需要,並避免潛在的病毒傳播和過度使用個人防護設備。
儘管理論上使用腎素-血管收縮素系統(renin–angiotensin system,RAS)抑制劑的患者可能增加SARS-CoV-2感染和重症的風險,但許多建議都支持即使在COVID-19大流行期間,蛋白尿患者仍應開始使用RAS抑製劑。
對於預期腎臟功能會迅速惡化或是患有嚴重腎病症候群的患者,應考慮開始免疫抑制劑治療,但此期間IgG濃度會降低和T細胞功能下降而增加感染的風險。
對於接受維持性免疫抑制的患者,有必要進行個別的風險-獲益分析,以評估免疫抑制與腎絲球疾病復發的風險。如果可能的話,未感染SARS-CoV-2的患者應留在家中,並且可以使用半衰期較長的藥物(如:rituximab)直到當前疫情得到控制時。
如果是門診就診,作者們建議臨床醫生應檢查病患的免疫功能指標,例如:白血球、血球分類計數和免疫球蛋白濃度。通常不建議立即停止免疫抑制劑。
對於已經達到長期緩解的患者,則鼓勵繼續逐漸減少免疫抑制劑的使用。如果患者的SARS-CoV-2檢測呈陽性,具有輕微症狀或無症狀,則建議將其糖皮質激素劑量降低至每天≤30 mg,並停止其他會減少淋巴球數量的免疫抑制劑治療。
如果患者出現嚴重的COVID-19感染,應將糖皮質激素的使用量降至每天20 mg;但是,此類治療決定應視每一位病患個別情況而定。因為突然降低或停止免疫抑制劑治療可能會導致腎絲球疾病發作,使腎臟處於風險之中或必須加重免疫抑制,因此需要密切追蹤腎絲球腎炎的病情變化。
目前尚無關於SARS-CoV-2感染患者免疫抑制治療安全性的數據。對感染COVID-19並患有活動性抗腎絲球基底膜(anti-GBM)病變或嚴重的嗜中性白血球細胞質抗體血管炎(AAV)合併急性腎絲球腎炎的患者,低劑量的類固醇(0.5 mg / kg體重)加體外治療可以考慮。
血漿置換(PLEX)在anti-GBM疾病中有明確的適應症,儘管PEXIVAS臨床試驗沒有發現PLEX在AAV中的長期益處,但短期內可以減輕AAV並減少類固醇劑量。PLEX應使用新鮮的冷凍血漿進行,如果患者患有COVID-19,則可以在療程結束時使用恢復期血漿。
對於活動性狼瘡性腎炎患者,可以考慮用低劑量的mycophenolate mofetil或calcineurin inhibitors(CNIs)合併免疫吸附治療,並減少糖皮質激素的劑量。
另外要注意的是,如果使用rituximab治療,病患可能無法對SARS-CoV-2產生抗體,因而有再感染的風險。此外,可預期未來對疫苗的反應也會比較差。
■ 接受腎臟移植者
腎臟異體移植者需要終身使用免疫抑制劑。標準治療是藥物的使用必須在療效和安全性間取得平衡。由於缺乏有關SARS-CoV-2確診的腎移植接受者治療的數據,但可以合理地認為減少維持性免疫抑制治療可能是治療的關鍵。
然而,目前尚不清楚需要降低免疫抑製劑到何種程度仍能夠有效抑制SARS-CoV-2的感染。移植後的免疫抑制劑,特別是CNIs,對T細胞抑制的反應比對初級免疫 (innate immunity)要大得多,因此會導致病毒擴散和入侵的風險增加。
有研究指出,ciclosporin衍生物可以降低冠狀病毒229E的N蛋白表現量,而影響病毒的複製。因此,專家也推測ciclosporin可能是在COVID-19疫情期間最適合的 CNI類藥物選擇。
根據目前的臨床經驗,輕度COVID-19的腎移植接受者應繼續接受其CNI和糖皮質激素治療,但應停止使用antiproliferative藥物。少數COVID-19重症並需要進加護病房和接受插管治療的腎臟異體移植接受者的臨床經驗中,專家認為應立即停止CNI和antiproliferative藥物,並應增加糖皮質激素的劑量。目前尚不清楚是否應使用抗細胞激素類的藥物,例如:抗IL-6或補體抑制劑。
■ 間接傷害(Collateral Damage)
儘管目前缺乏確鑿的證據證實羥氯奎寧(hydroxychloroquine,HCQ)的療效,但該藥物仍被廣泛用於治療甚至預防COVID-19感染。根據報導,此波疫情下,HCQ變得十分搶手,導致一些狼瘡和類風濕關節炎患者治療所需的HCQ藥物供應不足,從而增加了復發的風險。
同樣,由於資源匱乏(尤其是ICU病床)以及擔憂對常見的免疫抑制誘導方式可能發生無法預料的後果,因此很多國家已經暫時中止移植計劃。在美國,有71.8% 接受訪查的醫生表示已完全停止活體捐贈的腎臟移植計劃。
在奧地利,移植計劃於2020年4月14日重新開始,但僅限於免疫風險低,不需要anti-thymoglobulin或Alemtuzumab誘導處方的腎臟移植。考慮到對淋巴細胞的影響,因此作者建議應盡量減少以anti-thymoglobulin作為抗排斥或誘導處方的一部分。
此外,應該讓在等待移植名單上的患者充分了解在COVID-19大流行期間與移植相關的潛在風險。(「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師 摘要整理 ➥http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j1046/ )
📋 COVID-19:implications for immunosuppression in kidney disease and transplantation (2020/05/14)+中文摘要轉譯
■ Author:
Andreas Kronbichler, Philipp Gauckler, Martin Windpessl, et al.
■ Link:
(Nature) https://www.nature.com/articles/s41581-020-0305-6
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➥COVID-19疫情爆發至今,從累積的病例分析發現,高血壓、糖尿病及心血管疾病是感染COVID-19患者中最常見的共病(comorbidities),而且這些病患感染後的死亡率比一般人高。
血管收縮素II(angiotensin II,Ang II)是一種很強的升壓賀爾蒙,Ang II上升會導致高血壓、心衰竭、肺及腎功能受損。經由血管收縮素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的作用,Ang II會被代謝成具有保護血管效用的另一種胜肽血管收縮素1-7 (Ang 1-7),負向調控腎素-血管收縮素系統(renin-angiotensin system,RAS)及腎素-血管收縮素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)。
目前已知SARS-CoV-2病毒棘蛋白(Spike protein)會與細胞表面的ACE2結合進入細胞,並且進一步抑制ACE2的表現、活化RAS而造成肺部傷害。同時,病人血中大量上升的Ang II與體內的病毒量及肺部損傷有關。
因此,學者認為由於對新冠病毒的內吞作用(endocytosis)導致細胞表面的ACE2減少,進而會增強COVID-19重症病患Ang II的病理作用,引起高血壓、心肌病變及腎病變。
使用血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管收縮素受體阻滯劑(angiotensin-receptor blockers,ARBs)等藥物治療高血壓,會造成ACE2上升。
目前尚不清楚COVID-19感染是否確實影響ARB / ACE作用機制。歐洲心臟病學會建議,除非出現不利的臨床適應症,否則建議不要改變COVID-19患者正在使用的RAS阻斷劑。
ACE2在心臟組織中表現量很高,所以病毒很可能會直接感染心肌。不過值得注意的是,儘管有明顯的發炎反應,但兩個獨立的解剖檢查卻都沒有發現病毒感染心臟組織或在組織中複製的跡象。所以在這些嚴重的患者中,病毒感染和複製不太可能是直接導致或加重心臟損傷的原因。
學者注意到,巨噬細胞和T細胞會因高血壓而浸潤入心臟組織,而器官的損害有部分是由這些滲入細胞的活化所引發的。本文作者的實驗室發現,缺乏CD8+ T細胞的小鼠可以有效地預防高血壓引起的心臟損傷。CD8+ T細胞可以不經由T細胞受體而感知高血壓。更重要的是,巨噬細胞浸潤至心肌必須有CD8+ T細胞參與,而隨後也需要透過CD8+ T細胞分泌的IFN-γ來活化。
CD8+ T細胞對高血壓有何反應?有研究指出,CD8+ T細胞上的鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor)可直接感知血壓並分泌IFN-γ促進發炎反應。
此外,高血壓可透過高度活化的氧化脂質γ-醛酮(isoketals異縮酮)觸發樹突細胞(dendritic cells,簡稱DC)中蛋白質的氧化修飾,並進一步激活DC產生IL-6、IL-1β和IL-23;活化的DC又促進T細胞(特別是CD8 + T細胞)的增殖和分泌IFN-γ、IL-17A。
特別的是,歐洲加護病房中的COVID-19患者被發現繼發性噬血球性淋巴組織球
增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)與大量的CD8 + T細胞和巨噬細胞活化相關,但自然殺手細胞(NK細胞)活性卻降低。綜上所述,CD8 + T細胞可能扮演關鍵的高血壓反應細胞,驅使巨噬細胞引發心臟損害。
嚴重的COVID-19患者也會出現IL-6,IL-1β和IFN-γ升高的現象。目前正在進行的一項臨床試驗即是研究阻斷IL-6或IL-1β是否能抑制CD8 + T細胞、巨噬細胞的浸潤和過度活化而減輕心臟損傷。
此外,作者也建議還應該密切監測ICU患者的糖皮質激素治療對CD8 + T細胞的活化具有潛在有益或有害的作用。最後,CCR5是CD8 + T細胞上主要的化學趨化受體,參與包括病毒感染等多種病原體的致病機制。以CCR5為標的的抗病毒藥物,諸如Selzentry(maraviroc)和Leronlimab(PRO 140)等已經成功用於治療愛滋病。
因此,作者認為非常值得研究這些藥物是否可以阻斷CD8 + T細胞的心臟浸潤從而減輕COVID-19患者的高血壓性心臟損傷。(「財團法人國家衛生研究院」齊嘉鈺醫師 摘要整理 ➥https://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j980/ )
📋 Is aberrant CD8+ T cell activation by hypertension associated with cardiac injury in severe cases of COVID-19? (2020/05/12)+中文摘要轉譯
■ Author:
Chao Zhang, Fu-Sheng Wang, Jean-Sébastien Silvestre, et al.
■ Link:
(Nature) https://www.nature.com/articles/s41423-020-0454-3
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